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乙磺酸尼达尼布软胶囊（100mg）

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产品描述

乙磺酸尼达尼布软胶囊说明书

请仔细阅读说明书并在医师领导下使用

【药品名称】

通用名称：乙磺酸尼达尼布软胶囊

英文名称：Nintedanib Esilate Soft Capsules

汉语拼音：Yihuangsuan Nidanibu Ruanjiaonang

【成份】

本品重要成份为乙磺酸尼达尼布。

化台甫称：1H-吲哚-6-羧酸，2，3-二氢-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙�；�]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基]-2-氧-，甲酯，(3Z)-，乙磺酸盐（1：1）

化学结构式：

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分子式：C₃₁H₃₃N₅O₄ · C₂H₆O₃S或 C₃₃H₃₉N₅O₇S

分子量：649.76 g/mol（乙磺酸盐）

539.62 g/mol（游离碱）

辅料：中链甘油三酸酯、混合脂肪酸甘油酯、大豆磷脂、明胶、甘油、二氧化钛、黄氧化铁、红氧化铁

【性状】

本品为粉棕色（100mg规格）或红棕色（150mg规格）的椭圆形软胶囊，内容物为亮黄色黏稠混悬液。

【适应症】

用于特发性肺纤维化（IPF）。

用于系统性硬化病有关间质性肺疾�。�SSc-ILD）。

用于拥有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病。

【规格】

（1）100mg（按C₃₁H₃₃N₅O₄计）（2）150mg（按C₃₁H₃₃N₅O₄计）

【用法用量】

推荐剂量

应该由拥有诊断和医治本品适应症经验的医师启动本品的医治。在起头本品医治前，进行肝职能查抄和怀胎试验。

本品推荐剂量为每次150mg，逐日两次，给药距离约莫为12幼时。

本品应与食品同服，用水送服整粒胶囊。本品有苦味，不得品味。不得打开或碾碎胶囊。若是与胶囊内容物接触，应立即彻底洗手。尚不明显品味或碾碎胶囊对尼达尼布药代动力学的影响。

若是漏服了一个剂量的药物，应鄙人一个打算服药功夫点持续服用推荐剂量的药物，不应补服漏服的剂量。不应超过推荐的逐日最大剂量300mg。

有轻度肝危险（Child Pugh A）的患者慎用，推荐尼达尼布剂量为100mg，逐日两次，相隔约12幼时，并与食品同服。

剂量调整

如可合用，除了对症医治以表，本品的不良反映处置（拜见【当苦衷项】、【不良反映】）可蕴含降低剂量和临时中断给药，直至特定不良反映缓解至允许持续医治的水平�？裳∪〕叨韧萍黾亮浚看�150mg，逐日两次）或降低的剂量（每次100mg，逐日两次）重新起头本品医治。若是患者不能耐受每次100mg，逐日两次，则应终场本品医治。

肝酶升高可能必要调整剂量或中断医治。使用本品医治前、前3个月医治期内定期、以及之后周期性或凭据临床指征发展肝职能查抄（天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和胆红素）。若是患者汇报了可能批示肝侵害的症状，蕴含困倦、厌食、右上腹部不适、幼便黄赤或黄疸，应立即检测肝职能。当天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高＞3倍正常值上限（ULN）并伴有中度肝危险（Child Pugh B）的体征或症状，或＞5倍正常值上限（ULN）时，应停用本品。当天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高在大于3倍至幼于5倍正常值上限（ULN）之间，且无中度肝危险（Child Pugh B）迹象时，可中断医治，或将本品降低剂量至每次100mg，逐日两次。当肝酶复原至基线值时，重新使用本品降低剂量（每次100mg，逐日两次）医治，随后可增长至齐全剂量（每次150mg，逐日两次）。

对于轻度肝危险患者（Child Pugh A 级）慎用。在进行不良反映治理时，应试虑中断或终场医治。

特殊人群

儿童人群：

尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。

老年患者（≥65岁）：

与春秋幼于65岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差距。无需凭据患者春秋调整肇始剂量（拜见【药代动力学】）。对≥75岁的患者更有可能必要通过降低剂量的方式来治理不良反映。

人种：

基于群体药代动力学（PK）分析，无需凭据人种调整本品的推荐剂量（拜见【特殊人群】、【当苦衷项】、【药代动力学】）。黑人患者的安全性数据有限。

春秋、体重和性别：

凭据群体药代动力学分析，春秋和体重与尼达尼布露出量有关。然而，它们对露出量的影响不大，无需调整剂量。性别对尼达尼布的露出量没有影响（拜见【药代动力学】）。

肾危险：

单剂量尼达尼布中幼于1%的部门是通过肾脏渗出的（拜见【药代动力学】）。无需对轻度至中度肾危险患者的肇始剂量进行调整。尚未在重度肾危险（肌酐断根率＜30 ml/min）患者中对尼达尼布的安全性、有效性和药代动力学进行钻研。

肝危险：

尼达尼布重要通过胆汁/粪便渗出（＞90%）；其露出量在肝危险患者（Child Pugh A、Child Pugh B）中有所增长（拜见【药代动力学】）。

轻度肝危险（Child Pugh A）患者应慎用，建议使用剂量为尼达尼布100mg，逐日两次，相隔约12幼时，并与食品同服。

在轻度肝危险（Child Pugh A）的患者中，在进行不良反映治理时，应试虑中断或终场医治。

尚未在分类为Child Pugh B和C级的肝危险患者中进行尼达尼布的安全性和有效性的钻研。因而，不建议将本品用于中度（Child Pugh B）和重度（Child Pugh C）肝危险患者（拜见【药代动力学】）。

吸烟者：

吸烟与本品的露出量削减有关。这可能扭转本品的疗效。激励患者在接受本品医治前终场吸烟，在使用本品期间应预防吸烟。

【不良反映】

安全性概要

以下提供的安全性数据基于：

涉及1061例IPF患者的对比赐与尼达尼布150mg，逐日两次和慰藉剂的两项为期52周的3期、随机化、双盲、慰藉剂对照试验（INPULSIS-1和INPULSIS-2）。
涉及663例拥有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病患者的对比赐与尼达尼布150mg，逐日两次和慰藉剂的一项为期至少52周的3期、随机化、双盲、慰藉剂对照试验（INBUILD）。
涉及576例SSc-ILD患者的对比赐与尼达尼布150mg，逐日两次和慰藉剂的为期至少52周的3期、随机化、双盲、慰藉剂对照试验（SENSCIS）。
上市后观察到的数据。

在临床试验中，与使用尼达尼布有关的最常见不良事务蕴含腹泻、恶心和呕吐、腹痛、食欲减退、体重降落和肝酶升高。相应的不良反映的治理请拜见【当苦衷项】。

一项在IPF患者中发展的持久耽搁试验中，本品医治1至5年的安全性特点与3期试验中观察到的了局维持一致。

不良反映列表

按药事治理尺度医学术语集（MedDRA）系统器官分类（SOC）提供了不良反映总结和频率分类（如表1）。

依照以下频率分类的界说：极度常见：≥1/10；常见：≥1/100至＜1/10；偶见：≥1/1,000至＜1/100；罕见：≥1/10,000至＜1/1,000；极度罕见：＜1/10,000；未知（无法从现罕见据中估算）。

在每个频率组，不良反映均依照严重水平逐步降低的挨次列出。

表1：按频率分类的药物不良反映总结

	频率
系统器官分类首选术语	特发性肺纤维化	拥有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病	系统性硬化病有关间质性肺疾病
血液及淋巴系统疾病
血幼板削减症	偶见	偶见	偶见
代谢和营养阻碍
体重降低	常见	常见	常见
食欲减退	常见	极度常见	常见
血管疾病
出血^1,2	常见	常见	常见
高血压	偶见	常见	常见
胃肠路疾病
腹泻	极度常见	极度常见	极度常见
恶心	极度常见	极度常见	极度常见
腹痛	极度常见	极度常见	极度常见
呕吐	常见	极度常见	极度常见
胰腺炎	偶见	偶见	未知
肝胆系统疾病
药物诱导的肝危险	偶见	常见	偶见
肝酶升高	极度常见	极度常见	极度常见
丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高	常见	极度常见	常见
天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高	常见	常见	常见
γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高	常见	常见	常见
高胆红素血症	偶见	偶见	未知
碱性磷酸酶（ALKP）升高	偶见	常见	常见
皮肤和皮下组织疾病
皮疹	常见	常见	偶见
瘙痒	偶见	偶见	偶见
脱发	偶见	偶见	未知
神经系统疾病
头痛	常见	常见	常见
可逆性后部脑病综合征	未知	未知	未知
肾脏及泌尿系统疾病
蛋白尿	偶见	偶见	未知

1）该术语代表了一组事务，用来描述一个广义的医学概想，而非单个疾病或某个MedDRA中的首选术语（PT）。

2)在上市后阶段观察到的非严重及严重的出血事务，其中一部门是致死性的。

特定不良反映的描述

腹泻

在临床试验中，腹泻是最常见的胃肠路事务。在大无数患者中，事务强度为轻度至中度。超过三分之二的患者腹泻的初次发生是在医治的前三个月。大无数患者能够通过止泻医治，降低剂量或中断医治来节造该类事务（拜见【当苦衷项】）。表2总结出了临床试验中汇报的腹泻不良事务：

表2：52周内临床试验中的腹泻不良事务

	INPULSIS		INBUILD		SENSCIS
	慰藉剂组	尼达尼布组	慰藉剂组	尼达尼布组	慰藉剂组	尼达尼布组
腹泻	18.4%	62.4%	23.9%	66.9%	31.6%	75.7%
重度腹泻	0.5%	3.3%	0.9%	2.4%	1.0%	4.2%
腹泻导致尼达尼布医治降低剂量	0%	10.7%	0.9%	16.0%	1.0%	22.2%
腹泻导致尼达尼布医治中断	0.2%	4.4%	0.3%	5.7%	0.3%	6.9%

肝酶升高

在INPULSIS试验中，尼达尼布和慰藉剂医治患者别离有13.6%和2.6%汇报发生肝酶升高（拜见【当苦衷项】）。在INBUILD试验中，尼达尼布和慰藉剂医治患者别离有22.6%和5.7%汇报发生肝酶升高。在SENSCIS试验中，尼达尼布和慰藉剂医治患者别离有13.2%和3.1%汇报发生肝酶升高。肝酶的升高是可逆的，并且与拥有临床阐发的肝脏疾病没有关联。

关于一旦出现肝酶升高和腹泻，针对特殊人群、推荐措施和剂量调整的更多信息请拜见【当苦衷项】和【用法用量】。

血幼板削减症

血幼板削减症可能会发生，导致出血的严重病例已有报路。仔细观察患者，例如定期进行血液测试。若是观察到任何异常情况，应采取适当的措施，好比终场本品的医治。

【禁忌】

本品禁用于已知对尼达尼布、花生、大豆或任何本品辅料过敏的患者。

怀胎期间禁用本品（拜见【孕妇及哺乳期妇女用药】以及【药理毒理】）。

【当苦衷项】

胃肠路疾病

·腹泻

在临床试验中，腹泻为最常见的胃肠路事务。在大无数患者中，该事务的水平为轻度至中度，并且在医治的前3个月内发生。在医治IPF患者的INPULSIS试验中，腹泻别离在62.4%的本品医治的患者和18.4%的慰藉剂医治的患者中被汇报。腹泻导致10.7%的患者减量使用本品，导致4.4%的患者终场本品医治。在对拥有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病患者发展的INBUILD试验中，别离有66.9%和23.9%接受本品和慰藉剂医治的患者汇报出现腹泻。腹泻导致16.0%的患者减量使用本品，导致5.7%的患者终场本品医治。在医治SSc-ILD患者的SENSCIS试验中，腹泻别离在75.7%本品医治的患者和31.6%慰藉剂医治的患者中被汇报。腹泻导致22.2％的患者减量使用本品，并且6.9％的患者终场本品医治（拜见【不良反映】）。

应在初次出现腹泻时选取适当的补液和止泻药物，例如洛哌丁胺，进行医治，并可能必要减量或中断医治�？裳∪〗档偷募亮浚看�100mg，逐日两次）或齐全剂量（每次150mg，逐日两次）复原本品医治。若是即便接受了对症医治，重度腹泻仍持续存在，则应终场本品医治。

·恶心和呕吐

恶心和呕吐是常被汇报的不良事务（拜见【不良反映】）。在大无数恶心和呕吐患者中，该事务的水平为轻度至中度。在INPULSIS试验中，恶心导致2.0%的患者终场尼达尼布医治，呕吐导致0.8%的患者终场尼达尼布医治。在INBUILD试验中，恶心和呕吐别离导致0.3%和0.9%的患者终场尼达尼布医治。在SENSCIS试验中，恶心和呕吐别离导致2.1%和1.4%的患者终场尼达尼布医治。

若是只管接受了适当的支持疗法（蕴含止吐医治），症状仍持续存在，那可能必要减量或中断医治�？裳∪〗档偷募亮浚看�100mg，逐日两次）或齐全剂量（每次150mg，逐日两次）复原医治。

若是即便接受了对症医治，重度症状仍持续存在，则应终场本品医治。

腹泻和呕吐可能导致脱水，伴有或不伴有电解质错乱，这可能进展为肾职能危险。

肝职能

尚未在中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝危险患者中钻研本品的安全性和有效性。因而，中度、重度肝危险患者不建议使用本品。轻度肝危险患者（Child Pugh A）应该接受降低剂量医治（拜见【用法用量】、【药代动力学】）。

在尼达尼布医治中，对药物导致的肝危险病例进行了临床观察。药品上市后阶段已汇报非严重和严重的药物诱导的肝危险病例，蕴含在本品医治期间出现的有致命性终局的重度肝危险。绝大无数的肝脏事务发生在起头本品医治的前3个月临床试验中，本品给药与肝酶（丙氨酸氨基转移酶（ALT）、和天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALKP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT））和胆红素升高有关。大无数病例在调整剂量或中断医治后，肝酶和胆红素升高可逆转。绝大无数（94%）ALT和/或AST升高的患者，ALT和/或AST的升高＜正常值上限5倍。绝大无数（95%）胆红素升高患者，胆红素的升高＜正常值上限2倍（拜见【不良反映】、【药代动力学】）。

体重低于65kg、亚洲人及女性患者拥有更高的肝酶升高的风险。尼达尼布露出量随着患者春秋呈线性增长，这也可能导致肝酶升高的风险增长（拜见【药代动力学】）。建议亲昵监测拥有上述危险成分的患者。

出血

对血管内皮成长因子受体（VEGFR）的抑造可能伴有出血风险升高。在使用本品的临床试验中，接受本品医治的患者中发生出血不良事务的频率略高或各医治组之间相当（INPULSIS试验：本品医治组：10.3%，慰藉剂组：7.8%；INBUILD试验：本品医治组：11.1%，慰藉剂组：12.7%，SENSCIS试验：本品医治组：11.1%，慰藉剂组：8.3%）。汇报最常见的出血事务为非严重的鼻衄。两医治组严重出血事务的频率较低（INPULSIS试验：本品医治组：1.3%，慰藉剂组：1.4%；INBUILD试验：本品医治组：0.9%，慰藉剂组：1.5%；SENSCIS试验：本品医治组：1.4%，慰藉剂组：0.7%）。

临床试验并未入选拥有已知出血风险的患者，出血风险蕴含伴有先性子出血偏差或者接受齐全剂量抗凝剂医治。因而，仅在预期获益超过潜在风险的情况下，才赐与这些患者本品医治。在上市后期间，已观察到非严重和严重的出血事务，其中一部门是致死性的。

胚胎-胎儿毒性

凭据动物钻研了局及其作用机造，怀胎女性给药后，本品会对胎儿造成风险。在器官形成期赐与低于（大鼠）和靠近（家兔）5倍的成人人体最大推荐剂量（MRHD）时，尼达尼布导致大鼠和家兔的胚胎-胎仔殒命和结构异常。请奉告怀胎女性本品对胎儿的潜在风险。应奉告有生育能力的女性，接受本品医治期间应预防怀孕，在本品医治期间及末次给药后至少3个月内，应采取有效避孕措施。接受本品给药前，要查抄怀胎状态。

动脉血栓栓塞

临床试验排除了伴有近期心肌梗死或中风病史的患者。在临床试验中，所汇报的动脉血栓栓塞事务很少（INPULSIS试验：本品医治组为2.5%，慰藉剂组为0.7%；INBUILD试验：本品医治组为0.9%，慰藉剂组为0.9%；在SENSCIS试验中：本品医治组为0.7%，慰藉剂组为0.7%。在INPULSIS试验中，只管反映缺血性心脏病的不良事务在尼达尼布医治组与慰藉剂组之间是平衡的，但尼达尼布医治组中发生心肌梗死的患者百分数（1.6%）与慰藉剂组（0.5%）相比更高；在INBUILD试验和SENSCIS试验中，观察到心肌梗死的发生频率较低：在INBUILD试验中，本品医治组为0.9%，慰藉剂组为0.9%；在SENSCIS试验中，本品医治组为0%，慰藉剂组为0.7%。对拥有较高心血管风险的患者，蕴含已知伴有冠心病的患者，应审慎医治。对出现急性心肌缺血体征或症状的患者，应试虑中断医治。

静脉血栓栓塞

在临床试验中，在接受尼达尼布医治的患者中未观察到静脉血栓栓塞的风险升高�Ｋ伎嫉侥岽锬岵嫉淖饔没�，患者发生血栓栓塞事务的风险可能会增长。

胃肠路穿孔

在临床试验中，接受尼达尼布医治的患者中未观察到胃肠路穿孔的风险增长�Ｋ伎嫉侥岽锬岵嫉淖饔没�，患者出现胃肠路穿孔的风险可能会增长。在上市后期间，已经有胃肠路穿孔病例的汇报，其中有一些是致命的。对既往接受过腹部手术的患者、近期有空腔脏器穿孔病史的患者、有消化性溃疡史的患者、憩室性疾病、或归并使用皮质类固醇药物或非甾体类抗炎药（NSAIDs）的患者进行医治时，尤其应审慎。应在重大手术（蕴含腹部手术）后至少4周才起头本品医治。在出现胃肠路穿孔的患者中应永远性终场本品医治。对于已知有胃肠路穿孔风险的患者，仅在预期获益超过潜在风险时使用本品。

肾病领域蛋白尿

上市后有极少数肾病领域蛋白尿病例的汇报。个别病例组织学阐发切合肾幼球微血管病变伴或不伴肾血栓。停用本品后可见症状逆转。在出现肾病综合征体征或症状的患者中应试虑中断医治。

高血压

本品可能会引起血压升高。应定期检测全身血压，在出现临床阐发时也应进行检测。

肺动脉高压

在肺动脉高压患者中，有关本品用药的数据有限。

SENSCIS试验中排除了患有严重肺动脉高压的患者（心脏指数≤2L/min/m²，或者使用依前列醇/曲前列尼尔胃肠表用药，或者严重右心衰竭）。因而，只有在预期获益大于潜在风险时，能力在重度肺动脉高压患者中使用本品。建议亲昵监测患有肺动脉高压的患者。

可逆性后部脑病综合征

上市后极少汇报可逆性后部脑病综合征病例。这是一种神经系统疾病，阐发为头痛、视觉阻碍、痫性发生、困倦、意识吞吐和其他神经系统错乱�？赡艽嬖谥卸戎林囟雀哐�。必要通过磁共振成像确认其诊断。

若是疑似可逆性后部脑病综合征，必须终场尼达尼布医治。既往发生过可逆性后部脑病综合征的患者重新起头尼达尼布医治的安全性尚不明显。

伤口愈归并发症

在临床试验中并未观察到影响伤口愈合的频率有所增长�Ｋ伎嫉阶饔没�，尼达尼布可能会影响伤口愈合。关于尼达尼布对伤口愈合影响的特定钻研尚未执行。因而，只能凭据伤口充分愈合的临床判断起头，或者在围手术期间中断用药之后复原本品的医治。

QT间期影响

在临床试验打算中，未发现尼达尼布耽搁QT间期的证据。由于某些其他酪氨酸激酶抑造剂拥有耽搁QT间期的作用，当赐与可能出现QTc耽搁的患者尼达尼布医治时，应该比力审慎。

大豆卵磷脂

本品软胶囊含有大豆卵磷脂，对大豆过敏的患者食用大豆类产品可引发过敏反映，蕴含严重速发过敏反映。对花生蛋白过敏的患者对于大豆制品发生严重反映的风险也同时增长（拜见【禁忌】）。

对驾驶和把持机械能力的影响

尚无本品对于驾驶和把持机械能力影响的钻研。建议患者在使用本品医治期间应审慎驾驶或把持机械。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

有生育能力的妇女以及避孕

尼达尼布可导致人类胎儿侵害。建议拥有生育能力的女性在接受本品医治时应预防怀孕。建议接受本品医治的拥有生育能力的女性，在接受本品医治期间以及最后一次服药后至少3个月内应采取有效的避孕措施。尼达尼布不会对炔雌醇和左炔诺孕酮的血浆露出产生有关影响（拜见【药代动力学】）�？诜に乇茉幸┑牧菩Э赡芑嵋蚺煌隆⒏剐骸⒒蚱渌跋煲┪镂盏那榭龆跞�。应建议口服激素避孕药并同时出现上述情况的女性使用其他高效避孕措施进行代替或使用樊篱法作为第二种避孕方式来预防怀胎。

怀胎

尚无在怀胎妇女中使用本品的资料，但在动物中执行的临床前钻研显示了该药物的生殖毒性（拜见【药理毒理】）。由于尼达尼布也可能对人类的胎儿造成中伤，故怀胎期间不得使用，至少在使用本品医治前并在适当的医治期间应进行怀胎检测（拜见【禁忌】）。

若是女性患者在接受本品医治期间怀孕，建议患者通知她们的医生或药剂师。

若是患者在接受本品医治期间怀孕应终止医治，并奉告患者胎儿可能受到的潜在性风险。

哺乳

尚无尼达尼布及其代谢产品在人类乳汁中渗出的资料。临床前钻研显示少量的尼达尼布及其代谢产品（≤0.5%给药剂量）被排泄至哺乳大鼠的乳汁中。无法排除本品对新生儿/婴儿的风险。使用本品医治期间应终场哺乳。

生育力

基于临床前钻研，尚无男性生育能力受损的证据。凭据亚慢性和慢性毒性钻研了局，在与人体最大推荐剂量（MRHD）150mg逐日两次相当的系统露出水平下，尚无证据批注雌性大鼠的生育能力受损（拜见【药理毒理】）。

【儿童用药】

尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。

【老年用药】

与春秋幼于65岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差距。无需凭据患者春秋调整肇始剂量。对≥75岁的患者更有可能必要通过降低剂量的方式来治理不良反映（拜见【药代动力学】）。

【药物相互作用】

P-糖蛋白（P-gp）

尼达尼布是P-gp的底物（拜见【药代动力学】）。在一项药物相互作用的专项钻研中，结合赐与P-gp强效抑造剂酮康唑，若按药时曲线下面积（AUC）计，可使尼达尼布露出量增长至原来的1.61倍，按峰浓度（C_max）计，可使其露出量增长至原来的1.83倍。

在一项结合使用P-gp强效诱导剂利福平的药物相互作用钻研中，结合使用利福平与单独赐与尼达尼布相比，尼达尼布的露出量按药时曲线下面积（AUC）计降落至原来的50.3%；按峰浓度（C_max）计降落至原来的60.3%。

若是与本品结合给药，P-gp强效抑造剂（例如，酮康唑或红霉素）可增长尼达尼布露出量。在这些病例中，应亲昵监测患者对尼达尼布的耐受性。处置不良反映可能必要中断、降低剂量或终场本品医治（拜见【用法用量】）。

P-gp强效诱导剂（例如，利福平、卡马西平、苯妥英和圣约翰草）可降低尼达尼布露出量。应试虑选择无P-gp诱导作用的或诱导作用极幼的代替性归并用药。

食品

建议本品与食品同时服用（拜见【药代动力学】）。

细胞色素（CYP）酶

尼达尼布的生物转换仅少量依赖CYP蹊径。在临床前钻研中，尼达尼布及其代谢产品（游离酸部门BIBF 1202及其葡糖苷酸化合物BIBF 1202葡糖苷酸）不会抑造或诱导CYP酶（拜见【药代动力学】）。因而，以为基于CYP代谢的与尼达尼布发生药物相互作用的可能性很低。

与其他药物结合给药

尼达尼布与波生坦结合给药并未扭转尼达尼布的药代动力学（拜见【药代动力学】）。

尼达尼布与口服激素避孕药结合给药对口服激素避孕药的药代动力学的影响未达到拥有有关性的水平（拜见【药代动力学】）。尼达尼布拥有pH-依赖的溶化个性，在pH＜3的酸性环境时，溶化度增长。然而，在临床试验中，与质子泵抑造剂或组胺H2拮抗剂结合给药对尼达尼布的露出量（谷浓度）没有影响。

抗凝剂

尼达尼布是一种VEGFR抑造剂，可能会增长出血风险。应亲昵监测接受全剂量抗凝医治的患者以防出血，必要时调整抗凝医治。

吡非尼酮

一项在IPF患者中发展的尼达尼布与吡非尼酮结合用药钻研了局批注，没有显示有药代动力学有关的药物相互作用（拜见【药代动力学】）。

【药物过量】

对本品药物过量尚无特效解毒剂或医治步骤。在1期试验中所赐与的尼达尼布的单次最大剂量为450mg，逐日一次。另表，其他试验项目中的2例患者出现了最大赐与600mg，逐日两次，共8天的药物过量。观察到的不良反映与已知的尼达尼布安全性特点一致，即肝酶升高和胃肠路症状。两例患者均已从这些不良反映中复原。

在INPULSIS试验中，1例患者意暴露出于600 mg剂量，逐日一次，共21天。在谬误给药期间，出现了非严重不良事务（鼻咽炎），随后复原，未汇报其他事务。

在药物过量的情况下，应中断医治，并凭据必要启动通例支持性措施。

【药理毒理】

药理作用

尼达尼布是一种幼分子酪氨酸激酶抑造剂,拥有抗纤维化和抗炎活性。尼达尼布可抑造多种受体酪氨酸激酶（RTK）：血幼板衍天生长因子受体α和β（PDGFRα、β）、成纤维细胞成长因子受体1-3（FGFR1-3）、血管内皮成长因子受体1-3（VEGFR1-3）及Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3），其中 FGFR、 PDGFR和 VEGFR与 IPF的发病机造有关，尼达尼布可竞争性结合于这些胞内受体激酶结构域上的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，阻滞胞内信号传导，抑造成纤维细胞的增殖、迁徙和转化。此表，尼达尼布还可抑造以下非受体酪氨酸激酶（nRTK）：Lck、Lyn和Src激酶。尚不明显其抑造FLT3和nRTK对IPF药效的作用。

毒理钻研

遗传毒性

尼达尼布Ames试验、体表幼鼠淋巴瘤细胞试验、体内大鼠微核试验了局均为阴性。

生殖毒性

大鼠经口赐与尼达尼布100mg/kg/天（大鼠体内露出量靠近成人最大推荐剂量MRHD下AUC的3倍）可引起雌性生育职能危险，可见吸收胎和胚胎着床后迷失数量增长、怀胎指数降低；未见对雄性生殖系统和生育力的不良影响。大鼠和幼鼠经口反复赐与尼达尼布，可见雌性卵巢内黄体数量和大幼扭转，仅在20mg/kg/天剂量下（露出量相当于MRHD剂量下AUC的1倍）可见胚胎再吸收的雌鼠数量增长。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中，怀胎大鼠和兔别离经口赐与尼达尼布2.5mg/kg/天和15mg/kg/天（露出量别离为＜MRHD剂量下AUC和相当于MRHD剂量下AUC的5倍）可引起胚胎-胎仔殒命以及血管、泌尿生殖系统和骨骼畸形�；沃匾⑽笱苋笔Щ蛟錾�；胸椎、腰椎和尾椎（半椎体、缺失或不合称骨化）、肋骨（分叉或融合）及胸骨（融合、割裂或单侧骨化）畸形；部门胎仔的泌尿生殖系统器官缺失。兔经口赐与尼达尼布60mg/kg/天（露出量相当于MRHD剂量下AUC的15倍）时，可见胎仔雌性性别比例显著增长（雌性对比雄性约为71%对比29%）。大鼠经口赐与尼达尼布10mg/kg/天（母体露出量＜MRHD剂量下AUC）可降低新生仔鼠产后4天内的存活率。约≤0.5%给药剂量的尼达尼布和其代谢产品可泌入大鼠乳汁。

致癌性

在2年致癌性试验中，幼鼠和大鼠别离经口赐与尼达尼布10mg/kg/天和30mg/kg/天（露出量别离为＜MRHD剂量下AUC和相当于MRHD剂量下AUC的4倍）未见致癌性。

【药代动力学】

尼达尼布的药代动力学（PK）特点在健全自愿者、IPF患者和SSc-ILD患者中类似。尼达尼布的PK呈线性。尼达尼布露出量随着剂量的增长而增长，且展示了剂量与露出量的等比例增长特点（剂量领域50-450mg，逐日一次；150-300mg，逐日两次），证了然剂量比例关系。屡次给药后，IPF患者的药时曲线下面积（ AUC）蓄积量为 1.76倍。在给药1周内达到稳态血药浓度。尼达尼布谷浓度维持不变超过1年。尼达尼布的PK个别间变异水平为中度至高度（尺度PK参数的变异系数在30%-70%的领域内），而个别内变异水平为低度至中度（变异系数低于40%）。

吸收

尼达尼布在进食状态下以软胶囊口服给药后约莫2-4幼时达到最大血浆浓度（领域0.5-8幼时）。在健全自愿者中100mg剂量的绝对生物利用度为4.69%（90%CI：3.615-6.078）。转运子效应和显著的首过代谢使吸收和生物利用度降落。

剂量与尼达尼布露出量增长成比例（剂量领域50-450mg逐日一次和剂量领域150-300mg逐日两次）。至少在给药后1周内达到稳态血浆浓度。

与空腹状态服药相比，在饭后服药时尼达尼布露出量增长了约20%（CI：95.3-152.5%），并且吸收延长（空腹中位t_max为2.00幼时；餐后：3.98幼时）。

散布

尼达尼布切合至少双相措置动力学。静脉输注后，在终末相观察到了较大的散布容积（V_ss：1050L，45.0%gCV）。

在人体血浆中，尼达尼布的体表蛋白结合率较高，结合部门为97.8%。血清白蛋白被以为是重要结合蛋白。尼达尼布优先散布于血浆中，血液与血浆散布之比为0.869。

生物转化

尼达尼布的重要代谢反映为通过酯酶的水解割裂，产生了游离碱基团BIBF 1202。BIBF 1202 随后通过UGT酶（即UGT 1A1、UGT 1A7、UGT 1A8和UGT 1A10）葡糖醛酸化为BIBF 1202葡糖苷酸。

尼达尼布仅在很幼水平上经CYP蹊径进行生物转化，CYP 3A4为重要的参加酶。在人体ADME（吸收、散布、代谢、解除）钻研中无法测得血浆中的重要CYP依赖性代谢产品。在体表钻研中，CYP依赖性代谢约莫占5%，与之相比，酯裂解约莫占25%。由于尼达尼布、BIBF 1202和BIBF 1202葡糖苷酸在临床前钻研中不抑造或诱导CYP酶。因而，尼达尼布与CYP底物、CYP抑造剂或CYP诱导剂之间不存在药物相互作用。

解除

静脉输注后的总血浆断根率较高（CL：1390mL/min，28.8%gCV）�？诜┖�48幼时内药物真相经尿液渗出约莫为剂量的0.05%（31.5%gCV），静脉注射给药后约莫为剂量的1.4%（24.2%gCV）；肾脏断根率为20 mL/min（32.6%gCV）�？诜陀�[¹⁴C]尼达尼布后药物有关的放射活性的重要解除蹊径为通过粪便/胆汁渗出（剂量的93.4%，2.61%gCV）。肾脏渗出对总断根率的贡献较低（剂量的0.649%，26.3%gCV）。给药4天内的总回收率被以为是齐全的（超过90%）。尼达尼布的终末半衰期为10至15幼时（gCV%约莫为50%）。

转运

尼达尼布是P-gp的底物。尼达尼布与该转运体之间的潜在相互作用拜见【药物相互作用】。尼达尼布在体表显示并非OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2或MRP-2的底物或抑造剂。尼达尼布也非BCRP的底物。在体表仅观察到了对OCT-1、BCRP和P-gp拥有较弱的抑造作用，其临床意思较低。临床意思较低的结论也合用于尼达尼布作为OCT-1底物时的钻研。

露出-应答关系

露出应答分析批注在IPF、拥有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病和SSc-ILD患者中的露出领域和FVC的年降落率之间存在E_max样关系，EC₅₀约为3ng/mL（相对尺度误：55%）。与之相比，尼达尼布150mg逐日两次中观察到的尼达尼布谷浓度的中位数为约10ng/mL。

在安全性方面，尼达尼布血浆露出量和ALT和／或AST升高之间的关系看似较弱。即便无法排除血浆露出量为确定的风险成分，现实给药剂量可能会更好的预测发生任何强度的腹泻的风险（拜见【当苦衷项】）。

特殊人群中的群体药代动力学分析

尼达尼布在健全自愿者、IPF患者和SSc-ILD患者中的药代动力学个性类似�；谠�IPF、拥有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病、SSc-ILD和其他患者（N=1191）中执行的群体药代动力学（Pop PK）分析和描述性钻研的了局，性别（校对了体重）、轻中度肾危险（通过肌酐断根率预估）、肿瘤肝转移、ECOG体能状态评分、饮酒或P-gp基因型不影响尼达尼布露出量。群体药代动力学分析批注，对尼达尼布露出产生的中杜装响取决于春秋、体重和人种（见以下描述）。凭据临床试验中观察到的较高的个别间露出量的差距，以为这些影响没有临床意思（拜见【当苦衷项】）。

春秋

尼达尼布的露出量随春秋呈线性增长。相对于中位春秋62岁的患者，AUC_τ_,ss在45岁的患者（第5百分位数）中降落了16%，在76岁的患者（第95百分位数）中增长了13%。该分析涵盖的春秋领域为29至85岁；约莫5%的人群春秋超过75岁�；�PopPK模型，与65岁以下患者相比，春秋≥75岁的患者尼达尼布露出量增长约为20-25%。尚未在儿童人群中进行钻研。

体重

体重与尼达尼布的露出量呈负有关。相对于中位体重为71.5kg的患者，AUC_τ_,ss在体重50kg的患者（第5百分位数）中增长了25%，在体重100kg的患者（第95百分位数）中降落了19%。

人种

与高加索人相比，尼达尼布群体均匀露出量（校对了体重）在中国、中国台湾和印度患者中升高了33-50%，在日自己中升高了16%，在韩国人中降落了16-22%。

来自黑人个别的数据极为有限，但与高加索人处于一样的领域内。

肾危险

凭据933例IPF患者数据的群体药代动力学分析，轻度（肌酐断根率：60-90mL/min；n=399）或中度（肌酐断根率：30-60mL/min；n=116）肾职能侵害不影响尼达尼布的露出量。重度肾职能侵害（肌酐断根率低于30mL/min）的数据有限。

肝危险

在一项关于本品的1期单剂量临床药代动力学钻研中，对8例轻度肝职能侵害受试者（Child Pugh A级）和8例中度肝职能侵害受试者（Child Pugh B级）与17例肝职能正常的受试者进行了比力。轻度肝侵害受试者的尼达尼布均匀露出量，依照峰浓度（C_max），是肝职能正常受试者的2.4倍（90%CI：1.6-3.6）；而依照AUC_0-inf，是肝职能正常受试者的2.2倍（90%CI：1.4-3.5）。对于中度肝侵害受试者，依照峰浓度（C_max），均匀尼达尼布露出量是肝职能正常受试者的6.9倍（90%CI：4.4-11.0）；而依照AUC_0-inf，是肝职能正常受试者的7.6倍（90%CI：5.1-11.3）。没有对重度肝职能侵害受试者（Child Pugh C级）进行钻研。

吸烟者

在群体PK分析中，与既往吸烟者和从未吸烟者相比，当前吸烟者尼达尼布的露出量降低了21%。这种影响不及以必要调整剂量。

与吡非尼酮结合医治

在一项专门的药代动力学钻研中，在IPF患者中进行了尼达尼布结合吡非尼酮医治的钻研。第1组患者在吡非尼酮剂量升高至801mg，逐日三次稳态医治之前和之后，接受单次尼达尼布150mg给药。第2组患者接受吡非尼酮801mg、逐日三次稳态医治，并结合使用尼达尼布150mg，逐日两次，持续至少7天，在尼达尼布给药之前和之后接受PK特点分析。第1组中，尼达尼布的C_max和AUC_0-tz的调整后几何均匀比（90%相信区间（CI））别离为93%（57%-151%）和96%（70%-131%）（n=12）。第2组中，吡非尼酮的C_max,ss和AUC_τ_,ss的调整后几何均匀比（90% CI）别离为97%（86%-110%）和95%（86%-106%）（n=12）。

基于这些了局，结合医治时，没有证据批注尼达尼布和吡非尼酮之间存在有关药代动力学药物-药物相互作用。

与波生坦结合使用

在专门的药代动力学钻研中，在健全自愿者中进行了尼达尼布结合波生坦的钻研。受试者接受屡次给药的波生坦125mg，逐日两次，并进入稳态，在这之前和之后接受一剂尼达尼布150mg医治。尼达尼布的C_max和AUC_0-tz的校对的几何均匀比（90％相信区间（CI））别离为103％（86％-124％）和99％（91％-107％）（n=13），这批注尼达尼布与波生坦的结合使用并未扭转尼达尼布的药代动力学。

口服激素避孕药归并医治

在一项专门的药代动力学试验中，SSc-ILD女性患者在尼达尼布150mg，逐日两次给药至少10天之前和之后接受30μg炔雌醇和150μg左炔诺孕酮复方造剂单次给药。炔雌醇的校对几何均值比（90%相信区间[CI]）别离为117%（108%-127%；C_max）和101%（93%-111%；AUC_0-tz），左炔诺孕酮的别离为101%（90%-113%；C_max）和96%（91%-102%；AUC_0-tz）（n=15），批注结合尼达尼布医治对炔雌醇和左炔诺孕酮血浆露出量的影响未达到拥有有关性的水平。