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他达拉非片（20mg）

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产品描述

他达拉非片说明书

请仔细阅读说明书并在医师领导下使用

警示语：

1.本品规格为20mg，不合用于肇始剂量为10mg或者更低剂量患者使用。

2.本品不成能掰开服用。

【药品名称】

通用名称：他达拉非片

英文名称：Tadalafil Tablets

汉语拼音：Tadalafei Pian

【成份】

本品重要成份为他达拉非。

化台甫称：

6-(1,3-苯并间二氧戊环-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢化-2-甲基,(6R,12aR)-吡嗪并[1'2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮

化学结构式：

fafc040b-4c66-4345-9498-75fbc9d1a8c5

分子式：C₂₂H₁₉N₃O₄

分子量：389.41

【性状】

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

医治勃起职能阻碍（ED，Erectile Dysfunction）。

【规格】

20mg

【用法用量】

服用他达拉非片不受进食影响。

不要掰开他达拉非片，本品需整片服用。

勃起职能阻碍

按需服用他达拉非片

? 对于大无数患者，按需服用他达拉非片的推荐肇始剂量为10mg，在进行性生涯之前服用。

凭据个别的疗效和耐受性分歧，可将剂量增长到20mg或降低至5mg。对大无数患者推荐的最大服药频率为逐日一次。
与慰藉剂相比，按需服用他达拉非片能在长达36幼时内改善勃起职能。因而，在推荐患者以最佳方式服用他达拉非片时，应试虑此成分。

逐日一次服用他达拉非片

逐日一次服用他达拉非片的推荐肇始剂量为2.5mg，每天在约莫一样功夫服用，无需思考何时进行性生涯。
凭据个别的疗效和耐受性分歧，可将逐日一次服用他达拉非片的剂量增长至5mg。

应凭据患者具体情况衡量风险获益，选择合适的医治规划。

特殊人群用药

肾侵害

按需服用他达拉非片

? 肌酐断根率为30~50mL/min：建议肇始剂量为5mg，逐日不超过一次，最大剂量为10mg，每48幼时不超过1次。肌酐断根率<30mL/min或血液透析：最大剂量为5mg，每72幼时不超过1次（见【当苦衷项】）。

逐日一次服用他达拉非片

勃起职能阻碍

? 肌酐断根率<30mL/min或血液透析：不建议逐日一次服用他达拉非片（见【当苦衷项】）。

勃起职能阻碍归并良性前列腺增生

? 肌酐断根率30 ~ 50mL/min：尚无中国人群数据。

? 肌酐断根率＜30mL/min或血液透析：不建议逐日一次服用他达拉非片（见【当苦衷项】）。

肝侵害

按需服用他达拉非片

? 轻度或中度（Child Pugh分级A或B）：他达拉非片剂量不应超过10mg，逐日一次。尚未在肝侵害患者中对逐日一次服用他达拉非片进行宽泛的评估，因而，应慎用。

? 重度（Child Pugh分级C）：不建议使用他达拉非片（见【当苦衷项】）。

逐日一次服用他达拉非片

? 轻度或中度（Child Pugh分级A或B）：尚未在肝侵害患者中对逐日一次服用他达拉非片进行宽泛的评估。因而，如需对这些患者处方逐日一次服用他达拉非片，建议审慎。

? 重度（Child Pugh分级C）：不建议使用他达拉非片（见【当苦衷项】）。

老年人

对于春秋>65岁的患者，无需调整剂量。

归并用药

硝酸盐类药物

严禁与任何大局的硝酸盐类药物进行归并用药（见【禁忌】）。

α-受体阻滞剂

ED—当他达拉非片与α-受体阻滞剂归并用药时，接受α-受体阻滞剂医治的患者应达不变后，振兴头他达拉非片医治，并从推荐的最低剂量起头（见【当苦衷项】和【药物相互作用】）。

BPH—不推荐他达拉非片与α-受体阻滞剂归并用药医治良性前列腺增生。（见【当苦衷项】和【药物相互作用】）。

CYP3A4(Cytochrome P450 3A4)抑造剂

按需服用他达拉非片

对于在归并使用CYP3A4强抑造剂，如酮康唑或利托那韦的患者，他达拉非片的最大推荐剂量为10mg，不超过每72幼时1次（见【当苦衷项】和【药物相互作用】）。

逐日一次服用他达拉非片

对于在归并使用CYP3A4强抑造剂，如酮康唑或利托那韦的患者，推荐剂量为不超过2.5mg（见【当苦衷项】和【药物相互作用】）。

【不良反映】

临床钻研经验

由于发展临床试验的前提差距较大，因而在一种药物的临床试验中观察到的不良反映率不能直接与另一种药物的临床试验的发生率相比，也可能无法反映实际中观察到的发生率。

在全球的临床试验中，共有超过9000名男性服用了他达拉非。在逐日一次服用他达拉非片的试验中，别离有1434，905和115名患者接受了为期至少6个月、1年和2年的医治。对于按需服用他达拉非片，别离有超过1300和1000名受试者，接受了至少6个月和1年的医治。

按需服用他达拉非片医治ED

在持续12周的8项重要的慰藉剂对照3期钻研中，均匀春秋为59岁（领域为22~88），接受他达拉非10 mg或20 mg医治的患者因不良事务导致的终止率为3.1%，与之相比，接受慰藉剂医治的患者为1.4%。

在慰藉剂对照临床试验中按建议剂量给药，按需服用他达拉非片发生如下不良反映（见表1）。

表1：在按需服用他达拉非片医治ED发展的8项重要的慰藉剂对照3期钻研中（蕴含一项在糖尿病患者中进行的钻研），发生率在他达拉非片（10或20mg）医治组为≥2%，且高于慰藉剂组的医治中出现的不良反映

不良反映	慰藉剂 (N=476)	他达拉非 5mg (N=151)	他达拉非 10mg (N=394)	他达拉非 20mg (N=635)
头痛	5%	11%	11%	15%
消化不良	1%	4%	8%	10%
背痛	3%	3%	5%	6%
肌痛	1%	1%	4%	3%
鼻充血	1%	2%	3%	3%
潮红^a	1%	2%	3%	3%
肢体痛	1%	1%	3%	3%

^a潮红蕴含：面潮红和潮红

逐日一次服用他达拉非片医治ED

在持续12或24周的3项慰藉剂对照3期钻研中，均匀春秋为58岁（领域为21~82），接受他达拉非医治的患者由于不良事务导致的终止率为4.1%，与之相比，慰藉剂医治的患者为2.8%。

在持续12周的临床试验中汇报了以下不良反映（见表2）：

表2：在逐日一次服用他达拉非片医治ED发展的3项为期12周的重要的慰藉剂对照3期钻研中（蕴含一项在糖尿病患者中进行的钻研），发生率在他达拉非片逐日一次给药（2.5或 5mg）医治组为≥2%，且高于慰藉剂组的医治中出现的不良反映。

不良反映	慰藉剂 (N=248)	他达拉非 2.5mg (N=196)	他达拉非 5mg (N=304)
头痛	5%	3%	6%
消化不良	2%	4%	5%
鼻咽炎	4%	4%	3%
背痛	1%	3%	3%
上呼吸路习染	1%	3%	3%
潮红	1%	1%	3%
肌痛	1%	2%	2%
咳嗽	0%	4%	2%
腹泻	0%	1%	2%
鼻充血	0%	2%	2%
肢体疼痛	0%	1%	2%
尿路习染	0%	2%	0%
胃食管反流病	0%	2%	1%
腹痛	0%	2%	1%

一项24周慰藉剂对照的3期临床钻研汇报了以下不良反映（见表3）：

表3：在逐日一次服用他达拉非片医治ED发展的1项24周慰藉剂对照3期钻研中，发生率在他达拉非片逐日一次给药（2.5或5mg）医治组为≥2%，且高于慰藉剂组的医治中出现的不良反映

不良事务	慰藉剂 (N=94)	他达拉非 2.5mg (N=96)	他达拉非 5mg (N=97)
鼻咽炎	5%	6%	6%
胃肠炎	2%	3%	5%
背痛	3%	5%	2%
上呼吸路习染	0%	3%	4%
消化不良	1%	4%	1%
胃食管反流病	0%	3%	2%
肌痛	2%	4%	1%
高血压	0%	1%	3%
鼻充血	0%	0%	4%

逐日一次服用他达拉非片医治ED归并BPH

在持续12周的3项慰藉剂对照临床试验中（其中2项在BPH患者中发展，1项在ED归并BPH患者中发展），均匀春秋为63岁（领域：44 ~ 93岁），接受他达拉非医治的患者由于不良事务导致的终止率为3.6%，与之相比，慰藉剂医治的患者为1.6%。他达拉非医治组中至少2例患者汇报的导致终止试验的不良反映蕴含头痛、上腹痛和肌痛。汇报了以下不良反映（拜见表4）。

表4：在持续12周的慰藉剂对照的3项临床钻研中（蕴含2项逐日一次服用他达拉非片医治BPH以及1项逐日一次服用他达拉非片医治ED归并BPH），发生率在用他达拉非片逐日一次给药（5mg）医治组为≥1%，且高于慰藉剂组的医治中出现的不良反映

不良反映	慰藉剂（N=576）	他达拉非5mg （N=581）
头痛	2.3%	4.1%
消化不良	0.2%	2.4%
背痛	1.4%	2.4%
鼻咽炎	1.6%	2.1%
腹泻	1.0%	1.4%
肢体疼痛	0.0%	1.4%
肌痛	0.3%	1.2%
头晕	0.5%	1.0%

此表，他达拉非片医治BPH或ED归并BPH的对照临床试验中汇报的发生频率较低的不良反映（<1%）蕴含：胃食管反流病、上腹痛、恶心、呕吐、关节痛和肌肉痉挛。

背痛和肌痛的发生率拜见表1至表4。在他达拉非的临床药理学试验中，背痛或肌痛通常发生在给药后12~24幼时，通常在48幼时内得以缓解。他达拉非医治引起的背痛/肌痛的特点是，弥散性的双下腰、臀部、大腿或胸腰部肌肉不适，卧位时加重。通常而言，发生的疼痛严重水平为轻度或中度，无需医治即可缓解，但是也有较低发生率的严重背痛汇报（所有汇报<5%）。若是必要进行医治，对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药通常是有效的；然而，少数必要医治的受试者，选取了弱镇痛剂（如可待因）。总体而言，按需服用他达拉非片的所有受试者中，约有0.5%由于背痛/肌痛而终止医治。在为期1年的盛开扩大钻研中，别离有5.5%和1.3%的患者汇报了背痛和肌痛。诊断检验，蕴含炎症、肌肉危险和肾危险的测定批注，没有拥有医学意思的病理基础。逐日一次服用他达拉非片医治ED、BPH和ED归并BPH的发生率拜见表2、3和4。在逐日一次服用他达拉非片的钻研中，背痛和肌痛的不良反映通常为轻度或中度，在针对所有适应症的各项钻研中的终止率<1%。

在所有按需服用他达拉非片医治ED的慰藉剂对照临床试验中， 65岁及以上的患者服用他达拉非片时出现腹泻的频率更高（2.5%的患者）。

在所有他达拉非片的钻研中，色觉变动的汇报是罕见的（<0.1%的患者）。

以下幼节中指出了在逐日一次或按需服用他达拉非片的对照临床试验中，汇报的其他较为少见（<2%）的不良事务。这些事务与他达拉非片的因果关系并不明确。这份列表中未蕴含极轻微的事务，与药物无明确关系的事务，以及不正确无意思的汇报。

全身——无力，面部水肿，委顿，疼痛，表周性水肿

心血管——心绞痛，胸痛，低血压，心肌梗死，直立性低血压，心悸，昏厥，心动过速

消化——肝职能查抄异常，口干，吞咽难题，食管炎，胃炎，r-谷氨酰转移酶（GGTP, Gamma Glutamyl Transpeptidase）升高，稀便，恶心，上腹痛，呕吐，胃食管反流病，痔疮出血，直肠出血

肌肉骨骼——关节痛，颈痛

神经——头晕，感触减退，失眠，感触异常，嗜睡，眩晕

肾脏和泌尿——肾侵害

呼吸——呼吸难题，鼻出血，咽炎

皮肤和附件——瘙痒，皮疹，出汗

眼部——视觉吞吐，色觉扭转，结膜炎（蕴含结膜充血），眼痛，流泪增长，眼睑肿胀

耳部——听力忽然降低或失落，耳鸣

泌尿生殖——勃起增长，自觉性阴茎勃起

上市后经验

他达拉非片核准上市之后发现了以下的不良反映。由于这些不良反映是在不确定规模的人群中自觉汇报的，因而并不能靠得住的估算其发生率或成立与药物露出水平的因果关系。选择这些事务的原因蕴含严重性、汇报频率、不足明确的其他原因或上述原因都有。

心血管和脑血管——严重的心血管事务，蕴含心肌梗死，心源性猝死，卒中，胸痛，心悸，以及心动过速，在上市后有报路与服用他达拉非有功夫关系。其中大无数患者（并非所有患者）正本就有心血管风险成分。据汇报，好多事务发生于性生涯过程中或之后不久，很少发生在服药后但未进行性生涯。其他则是在服用他达拉非片进行性生涯后数幼时到数天后汇报的。不能确定这些事务是否与他达拉非片、性生涯、患者原有的心血管疾病这些成分的共同作用或其他成分有直接关系（见【当苦衷项】）。

全身——超敏反映，蕴含荨麻疹，斯约二氏综合征，以及剥脱性皮炎

神经——偏头痛，癫痫，以及癫痫发生，短暂性忘却症

眼部——视野缺失，视网膜静脉关塞，视网膜动脉关塞

非动脉性前部缺血视精神病变（NAION, Non-arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy），是视力减退蕴含永远性失明的一项原因，在上市后罕见与磷酸二酯酶5（PDE 5, Phosphodiesterase 5）抑造剂，蕴含与他达拉非片有功夫关系的汇报。这些患者大无数（但并非全数）原来就有发生NAION的解剖学或血管风险成分，蕴含但不限于：杯盘较�。ā笆由窬逃导贰保�，春秋超过50岁，糖尿病，高血压，冠心病，高脂血症以及吸烟（见【当苦衷项】）。

耳部——在上市后汇报了突发性听力减低或失落的病例，与使用PDE5抑造剂，蕴含他达拉非片有功夫关系。在某些病例中汇报了医学前提或其他成分可能引起耳部的不良事务。在无数病例中，医疗随访信息有限。不能确定这些事务是否与使用他达拉非片，患者原有的失落听力的风险成分，与这些成分的共同作用或其他成分有直接关系（见【当苦衷项】）。

泌尿生殖——持续勃起（见【当苦衷项】）。

【禁忌】

对本品中任何成份过敏者禁用。

硝酸盐类药物

在服用任何大局的硝酸盐类药物，无论是定期和/或间歇性给药的患者，严禁服用他达拉非片。临床药理学钻研批注，他达拉非片可加强硝酸盐类药物的降压作用（见【药物相互作用】）。

超敏反映

已知对他达拉非严重过敏的患者不得服用他达拉非片。有超敏反映的汇报，蕴含斯约二氏综合征和剥脱性皮炎（见【不良反映】）。

鸟苷酸环化酶（GC, Guanylate Cyclase）刺激剂

在使用GC刺激剂（如利奥西呱）的患者不得服用他达拉非片。PDE5抑造剂，蕴含他达拉非片，可能会加强GC刺激剂的降压成效。

【当苦衷项】

勃起职能阻碍和良性前列腺增生的评价该当蕴含适当的医学评估确定可能的未知病因，以及医治选择。

在处方他达拉非片之前，必要把稳：

心血管

由于心脏风险与性行为有肯定水平的有关，所以医生该当思考患者的心血管健全情况。因而，勃起职能阻碍的医治，蕴含他达拉非片，不得用于因原有的心血管情况不建议进行性行为的男性。在性行为起头时出现症状的患者，该当建议其预防进行性行为，并立即求治。

医生应与患者会商，若是他们在服用他达拉非片后，出现了必要硝酸甘油医治的心绞痛时，该当采取的措施。服用他达拉非片的患者，仅在医治危及性命的情况时思考赐与硝酸盐类药物，不然应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48幼时再思考赐与硝酸盐类药物。即便在这种情况下，只有在有缜密的医疗监控和适当的血液动力学检测下能力够赐与硝酸盐类药物。因而，在服用他达拉非片后发生心绞痛的患者，应立即求治（见【禁忌】）。

左心室流前途梗阻的患者（例如：自动脉瓣狭幼和先性子肥厚性自动脉瓣下狭幼），可能对血管扩张剂，蕴含PDE5抑造剂的作用出格敏感。

在他达拉非片的临床安全性和有效性试验中，未蕴含以下心血管疾病患者人群，因而在获得进一步信息之前，他达拉非片不建议用于以下患者：

? 至少90天内曾发生心肌梗死

? 不不变心绞痛或曾在性交过程中发生心绞痛

? 从前6个月内曾发生纽约心脏学会造订的2级或更高级此外心力衰竭

? 未节造的心律变态，低血压（<90/50mmHg）或未节造的高血压

? 从前6个月内曾发生卒中

与其他PDE5抑造剂一样，他达拉非拥有轻微的全身血管扩张作用，可能会导致一过性的血压降低。在一项临床药理学钻研中，相对于慰藉剂，健全受试者服用他达拉非20mg引起仰卧位血压降低的均匀最大值为1.6/0.8mmHg（见【药代动力学】）。固然这一作用对大无数患者不会造成影响，但在处方他达拉非片之前，医生应郑重思考正本患有心血管疾病的患者，是否会受到他达拉非血管扩张作用的不良影响。血压自主节造严重受损的患者，可能对血管扩张剂，蕴含PDE5抑造剂的作用出格敏感。

逐日一次服用他达拉非片可能发生的药物相互作用

医生该当把稳，逐日一次服用他达拉非片可能产生持续的血浆他达拉非的浓度，在评价与药物（如硝酸盐类药物，α-受体阻滞剂，抗高血压药物以及CYP3A4强抑造剂）或与大量饮酒可能发生的相互作用时，该当思考到这一点。

长功夫勃起

这类药物，罕见超过4幼时的长功夫勃起以及持续勃起症（痛性勃起超过6幼时）。若是不实时医治持续勃起症，可能会对勃起组织造成不成逆的中伤。勃起超过4幼时的患者，无论是否有痛感，都该当赴脊仫就医。

对拥有易发生持续勃起症的成分（如镰状细胞性血虚，多发性骨髓瘤或白血�。�，或阴茎存在解剖学缺点（如异常弯曲，海绵体纤维化，或阴茎硬结症）的患者，应慎用他达拉非片。

眼部反映

医生应建议患者，若是忽然发生了单眼或双眼视力失落，该当立即停用所有的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑造剂蕴含他达拉非片，并就医。这样的事务可能长短血管性前部缺血性视精神病变（NAION）的症状，NAION是一种罕见情况，是视力降低，蕴含永远性失明的原因之一，在所有PDE5抑造剂上市后均有罕见的汇报。据文件报路，在春秋≥50的男性中，NAION的年发生率为2.5-11.8/100000。一项观察性的交叉设计病例钻研评估了在NAION发生前（5个半衰期内）立刻使用PDE5抑造剂类药物与更早使用PDE5抑造剂的NAION发生的风险。了局批注，NAION的风险增长约2倍，风险估计为2.15（95%CI 1.06，4.34）。一项类似钻研所汇报的了局与此一致，风险评估为2.27（95% CI 0.99，5.20）。在这些钻研中，其他NAION的风险成分（如视盘“拥挤”）也可能会导致NAION的发生。

但无论是上市后罕见的汇报还是在这些观察性钻研中PDE5抑造剂与NAION的有关性均未证明使用PDE5抑造剂与NAION存在因果关系（见【不良反映】）。

医生应该思考PDE5抑造剂的使用是否会对拥有潜在NAION风险成分的患者造成不良影响。有过NAION病史的人，其NAION再次发生的风险会增长。所以，这些患者应该审慎使用PDE5抑造剂，蕴含他达拉非片；且应该在预期获益大于风险的情况下使用这类药物。与通常人群相比，低视神经杯/盘比值的人也被以为拥有较高的NAION风险；但是尚没有足够的证据来支持这种异常情况用于将来PDE5抑造剂蕴含他达拉非片使用者的筛查。

临床试验中未蕴含患有遗传性视网膜退化症，蕴含色生性视网膜炎的患者，不建议在这些患者中使用他达拉非片。

突发性听力失落

若是忽然发生听力减退或听力失落，医生应建议患者终场服用PDE5抑造剂，蕴含他达拉非片，并且立即就医。这些事务可能会伴随耳鸣和头晕，与服用PDE5抑造剂，蕴含他达拉非片有功夫关系。不能确定这些事务是否与使用PDE5抑造剂或其他成分有直接关系（见【不良反映】）。

α-受体阻滞剂和抗高血压药

医生应与患者会商他达拉非片会加强α-受体阻滞剂和抗高血压药物的降血压作用的可能性（见【药物相互作用】）。

PDE5抑造剂与α-受体阻滞剂归并用药时应审慎。PDE5抑造剂，蕴含他达拉非片，以及α-肾上腺素受体阻滞剂都是拥有降血压作用的血管舒张剂。当血管舒张剂合用时，会对血压产生叠加作用。在某些患者中，这两种药物合用能够使血压显著降低（见【药物相互作用】），这可能会导致症状性低血压（如昏厥）。应试虑以下情况：

? 患者使用PDE5抑造剂前，接受α-受体阻滞剂医治的情况应不变。已证切实α-受体阻滞剂单用时血流动力学不不变的患者，在合用PDE5抑造剂时发生症状性低血压的风险会升高。

? 接受α-受体阻滞剂医治情况不变的患者，该当从推荐的最低剂量起头PDE5抑造剂医治。

? 已经服用最佳剂量的PDE5抑造剂的患者，α-受体阻滞剂应从最低剂量起头医治。在服用PDE5抑造剂时，逐步增长α-受体阻滞剂剂量，可能会使血压进一步降低。

? PDE5抑造剂和α-受体阻滞剂合用的安全性，可能会受到其他成分的影响，蕴含血管内血容量不及，以及其他抗高血压药物。

（见【用法用量】和【药物相互作用】）。

BPH

? α-受体阻滞剂与他达拉非片归并用药医治BPH的有效性尚未经过充分钻研，并且由于这两种药物归并用药的潜在血管扩张作用会导致血压降低，所以不建议他达拉非片与α-受体阻滞剂结合用药医治BPH。

? 在起头逐日一次服用他达拉非片医治BPH之前，在接受α-受体阻滞剂医治BPH的患者至少该当停用一天α-受体阻滞剂。

肾侵害

按需服用他达拉非片

肌酐断根率＜30mL/min或接受透析的终末期肾病患者，他达拉非片的剂量限度在5mg，每72幼时不超过1次。肌酐断根率30~ 50mL/min的患者，他达拉非片的肇始剂量应为5mg，逐日不超过1次，最大剂量限度在10mg，每48幼时不超过一次（见【用法用量】）。

逐日一次服用他达拉非片

由于他达拉非的露出（AUC, Area Under Curve）会增长，而临床经验有限，以及透析并不能影响断根率，对肌酐断根率＜30mL/min的患者不建议逐日一次服用他达拉非片。

ED归并BPH

由于他达拉非的露出量（AUC）增长、临床经验有限以及透析不能影响断根率，所以肌酐断根率＜30mL/min的患者不建议逐日一次服用他达拉非片。尚无肌酐断根率为30~ 50mL/min的中国患者数据。

肝侵害

按需服用他达拉非片

轻度或中度肝侵害的患者，他达拉非片的剂量不能超过10mg。重度肝侵害的患者没有足够的信息，因而不建议使用他达拉非片（见【用法用量】）。

逐日一次服用他达拉非片

未在轻度或中度肝侵害患者中对逐日一次服用他达拉非片进行宽泛的评价。因而，若对这些患者处方逐日一次服用他达拉非片，建议应审慎。重度肝侵害的患者没有足够的信息，因而不建议使用他达拉非片（见【用法用量】）。

酒精

患者该当相识酒精和PDE5抑造剂他达拉非片都是轻度的血管扩张剂。与轻度血管扩张剂合用时，其各自的降血压作用都可能会升高。因而，医生该当奉告患者，大量饮酒（如5个单元或更多）归并他达拉非片可能会增长直立性体征和症状的可能性，蕴含心率加快，直立血压降低，头晕及头痛（见【用法用量】和【药物相互作用】）。

与细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)强抑造剂合用

他达拉非片重要通过肝脏的CYP3A4进行代谢。服用CYP3A4强抑造剂，如利托那韦，酮康唑和伊曲康唑的患者，他达拉非片按需服用的剂量限度为10mg，每72幼时不超过1次（见【药物相互作用】）。合用CYP3A4强抑造剂和逐日一次服用他达拉非片的患者，他达拉非片的剂量不得超过2.5mg（见【用法用量】）。

与其他PDE5抑造剂或勃起阻碍医治合用

尚未对他达拉非片和其他PDE5抑造剂或勃起阻碍医治合用的安全性和有效性进行钻研。奉告患者不要同时使用他达拉非片和其他PDE5抑造剂。

对出血的影响

体表钻研证实了他达拉非是PDE5的选择性抑造剂。PDE5是在血幼板中发现的。他达拉非20mg与阿司匹林归并给药时，相对于阿司匹林单用并不会延长出血功夫。对出血异�；蛳灾疃韵岳Ｑ竦幕颊呱形薹盟锢瞧木�。只管他达拉非片没有耽搁健全受试者的出血功夫，患有出血异�；蛳灾疃韵岳Ｑ竦幕颊哂靡┦庇ι笊�，并进行审慎的风险-受益评估。

对患者进行性传布疾病的劝告

他达拉非片并不能对性传布疾病产生�；�。告诫患者应对性传布疾病，蕴含人类免疫缺点病毒（HIV, Human Immunodeficiency Virus）采取�；ば源胧�。

在起头医治BPH前思考其他泌尿系统疾病

在起头使用他达拉非片医治BPH之前，应该思考可能会引起类似症状的其他泌尿系统疾病。此表，前列腺癌和BPH可能会同时存在。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇

风险总结

他达拉非不用于女性。目前尚无孕妇使用他达拉非的数据，无法相识任何与药物有关的不良发育了局风险。在动物生殖钻研中，在器官发生期经口赐与剂量最高为人体最大推荐剂量（MRHD，Maximum Recommended Human Dose，20mg/天）11倍的他达拉非对怀胎大鼠或幼鼠没有产生不良的发育影响（见以下数据）。

动物数据

动物生殖钻研批注，在器官形成期内经口赐与怀胎大鼠或幼鼠他达拉非，露出水平达到推荐的最大人类剂量（MRHD，20mg/天）的11倍，没有致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性的证据。在一项产前/产后发育钻研中，赐与母体他达拉非的剂量按AUC达到MRHD的10倍以上时，诞生后幼仔的生计期有所降低。凭据AUC，在剂量超过MRHD的16倍时，发生了母体毒性的症状。存活的胎仔拥有正常的发育和生殖阐发（见【药理毒理】）。

另一项剂量水平为60、200和1000mg/kg的大鼠诞生前和诞生后发育钻研观察到，诞生后幼仔的生计期降低。母体毒性的未见反映剂量（NOEL，No Observed Effect Level）为逐日200mg/kg，而发育毒性的未见反映剂量为逐日30mg/kg。该剂量的露出水平别离约是MRHD 20mg时人体AUC的16倍和10倍。

他达拉非和/或其代谢产品能够透过大鼠胎盘，导致胎仔露出。

哺乳期妇女

风险总结

他达拉非片不能用于女性。没有关于他达拉非和/或其代谢产品在人乳平排泄、对母乳喂养儿童的影响或对母乳产生量的影响信息。他达拉非和/或其代谢产品在哺乳期大鼠的乳汁中可检出，浓度约莫是血浆浓度的2.4倍。

生育期男性和女性

不孕

凭据3项成年男性钻研的数据，在10mg他达拉非给药6个月的钻研和20mg他达拉非给药9个月的钻研中，他达拉非均降低了精子浓度。而在另一项他达拉非20mg给药6个月的钻研中没有观察到这种作用。不论他达拉非10mg或20mg对睾酮、促黄体天生激素或促卵泡激素的均匀浓度均无不良影响。前两项钻研中精子浓度降低的临床意思尚不明确，也没有钻研评价他达拉非对男性生育力的影响。

在动物钻研中，在犬中观察到精子发生削减，但在大鼠中未观察到这种景象。

【儿童用药】

他达拉非片不用于儿童患者。18岁以下的患者尚未成立安全性和有效性。

【老年用药】

在他达拉非临床钻研的受试者总人数中，约有19%为65岁及以上的患者，2%为75岁或以上患者。在他达拉非医治BPH的临床钻研（蕴含ED归并BPH）的受试者总人数中，约有40%为65岁及以上的患者，10%为75岁及以上的患者。在这些临床试验中，春秋较大的受试者（>65和≥75岁），与较年轻的受试者（≤65岁）相比，没有观察到有效性或安全性的总体差距。然而，在所有按需服用他达拉非片医治ED的慰藉剂对照临床钻研中， 65岁及以上的患者服用他达拉非片时出现腹泻的频率更高（2.5%的患者）（见【不良反映】）。无需凭据春秋调整剂量。但应试虑某些春秋较大的个别对药物更为敏感（见【药代动力学】）。

【药物相互作用】

与他达拉非片发生药代动力学相互作用的可能性

硝酸盐类药物——临床药理学钻研批注，他达拉非片可加强硝酸盐类药物的降压作用，因而在服用任何大局有机硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片。对于服用他达拉非片的患者，仅在医治危及性命的情况时思考赐与硝酸盐类药物，不然应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48幼时再思考赐与硝酸盐类药物。即便在这种情况下，只有在有缜密的医疗监控和适当的血液动力学检测下能力够赐与硝酸盐类药物（见【禁忌】和【用法用量】）。

与硝酸盐类药物归并给药时对血压的影响：

临床药理学钻研批注，他达拉非（5~20mg）可加强硝酸盐的降压作用。因而，服用任何大局硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片（见【禁忌】）。

一项钻研评估了硝酸甘油和他达拉非相互作用的水平，在服用他达拉非后的垂危情况下，可能必要服用硝酸甘油。这是在150名男性受试者（蕴含患有糖尿病和/或已节造的高血压的患者）中进行的一项双盲、慰藉剂对照的交叉钻研，患者接受逐日一次20 mg剂量他达拉非或匹配的慰藉剂共7天。他达拉非最后一次给药后，在预先划定的功夫点（他达拉非给药后2、4、8、24、48、72和96幼时），单次赐与受试者0.4mg舌下含服硝酸甘油（NTG，Nitroglycerin）。这项钻研是为了测定在他达拉非给药后，何时才没有显著的血压相互作用。这项钻研观察到给药后的前24幼时的每个功夫点，他达拉非和NTG均有显著的相互作用。在48幼时依照大无数血流动力学指标，未观察到他达拉非和NTG之间的相互作用，但与慰藉剂相比，更多他达拉非的受试者在这一功夫点，血压降低幅度较大。在48幼时后，未检测到这一相互作用（见图1）。

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图1：他达拉非20 mg或慰藉剂最后一次给药后2（仅仰卧）、4、8、24、48、72和96幼时，舌下含服硝酸甘油引起的均匀血压最大变动（他达拉非-慰藉剂，点估计值和90% CI）

因而，他达拉非片不得与硝酸盐类药物同时给药。对于服用他达拉非片的患者，仅在医治危及性命的情况时思考赐与硝酸盐类药物，不然应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48幼时再思考赐与硝酸盐类药物。即便在这种情况下，只有在具备缜密的医疗监控和适当的血液动力学检测下能力够赐与硝酸盐类药物（见【禁忌】）。

α-受体阻滞剂——当PDE5抑造剂与α-受体阻滞剂归并用药时，应审慎。PDE5抑造剂，蕴含他达拉非片，以及α-肾上腺素受体阻滞剂都是拥有降血压作用的血管舒张剂。当血管舒张剂合用时，可能对血压产生叠加作用。对他达拉非与多沙唑嗪、坦索罗辛或阿夫唑嗪合用的临床药理学进行了钻研（见【当苦衷项】和【用法用量】）。

与α-受体阻滞剂归并给药时对血压的影响：

6项随机、双盲、交叉的临床药理学试验钻研了他达拉非与α-受体阻滞剂在健全男性受试者中可能发生的药物相互作用（见【用法用量】和【当苦衷项】）。其中4项钻研赐与逐日服用α-受体阻滞剂（至少7天）的健全男性受试者单次剂量的他达拉非。另两项钻研赐与逐日反复赐与他达拉非的男性受试者逐日口服α-受体阻滞剂（至少7天）。

多沙唑嗪——进行了3项他达拉非与多沙唑嗪的临床药理学钻研，多沙唑嗪是一种α1-肾上腺受体阻滞剂。

第一项多沙唑嗪钻研中在2个周期当选取交叉设计，赐与逐日一次口服多沙唑嗪8mg的健全受试者单次口服剂量20mg的他达拉非或慰藉剂（N=18名受试者）。多沙唑嗪给药至少7天后，同时赐与多沙唑嗪和他达拉非或慰藉剂（见表5和图2）。

表5：多沙唑嗪钻研1：收缩压的均匀最大降幅（95% CI）

扣除慰藉剂的收缩压均匀最大降幅（mmHg）	他达拉非20mg
仰卧位	3.6 (?1.5，8.8)
站立位	9.8 (4.1，15.5)

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图2：多沙唑嗪钻研1：收缩压相对于基线的均匀变动

在他达拉非或慰藉剂给药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24幼时，手工测定血压。有一次或屡次站立位收缩压幼于85mmHg或站立位收缩压较基线的降低超过30mmHg的受试者为异常值。在他达拉非和慰藉剂给药后，别离有9名和3名异常者。他达拉非和慰藉剂给药后，别离有5名和2名受试者是由于站立位收缩压较基线的降低超过30mmHg而成为异常者，同时有5名和1名受试者由于站立位收缩压幼于85mmHg而成为异常者。对可能与血压效应有关的严重不良事务进行了评估。慰藉剂组没有汇报此类不良事务。他达拉非组汇报了两例这样的事务。1名受试者给药后7幼时出现眩晕并持续了5天左右。这名受试者之前在接受多沙唑嗪和慰藉剂时，已经发生过一次轻度的眩晕。另1名受试者在给药后25分钟出现头晕，持续了1天。无昏厥汇报。

在第二项多沙唑嗪钻研中，赐与口服多沙唑嗪4或8mg/天的健全受试者单次口服剂量为20mg的他达拉非。该钻研分成3个部门进行（N=72名受试者），每个部门均进行3周期交叉。

A部门(N=24)，将受试者的多沙唑嗪剂量增长到4mg，每天上午8点给药一次。他达拉非在每天上午8点，下午4点或晚上8点给药。没有慰藉剂对照。

B部门(N=24)，将受试者的多沙唑嗪剂量增长到4mg，每天上午8点给药一次。他达拉非在每天上午8点，下午4点或晚上8点给药。没有慰藉剂对照。

C部门（N=24），将受试者的多沙唑嗪剂量增长到8 mg，每天上午8点给药一次。在这一部门，在上午8点或晚上8点赐与他达拉非或慰藉剂。

表6和图3给出了慰藉剂对照部门（C部门）给药后12幼时内扣除慰藉剂的收缩压均匀最大降幅。

表6：多沙唑嗪钻研2（C部门）：收缩压的均匀最大降幅

扣除慰藉剂的收缩压均匀最大降幅（mmHg）	他达拉非20 mg，上午8点	他达拉非20 mg，晚上8 点
动态血压监测（ABPM, Ambulatory Blood Pressure Monitoring）	7	8

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图3：多沙唑嗪钻研2（C部门）：功夫匹配的收缩压相对于基线的均匀变动

他达拉非或慰藉剂给药后36幼时内，每15~30分钟用动态血压监测(ABPM)测定血压。若在分析期内，纪录了一个或多个收缩压读数<85mmHg，或收缩压相对于功夫匹配的基线降低>30mmHg，该受试者为异常者。

C部门的24名受试者中，在上午8点赐与他达拉非或慰藉剂后24幼时内，16名他达拉非组受试者为异常者，6名慰藉剂组受试者为异常者。其中，他达拉非组或慰藉剂组别离有5名和2名异常者是由于收缩压<85mmHg，而有15名和4名异常者是由于收缩压相对于基线的降低>30mmHg。

晚上8点给药后24幼时内，17名他达拉非组受试者和7名慰藉剂组受试者被划分为异常者。其中，他达拉非组或慰藉剂组别离有10名和2名异常者是由于收缩压<85mmHg，而有15名和5名异常者是由于收缩压相对于基线的降低>30mmHg。

在他达拉非组和慰藉剂组中，均有其他一些受试者在24幼时后，被判定为异常者。

对可能与血压作用有关的严重不良事务进行了评估。在这项钻研中（N=72名受试者），他达拉非组出现两名（1名受试者从给药后10幼时起头，出现症状性低血压，持续约莫1幼时，另1名受试者从给药后11幼时起头，头晕，并持续了2分钟）。慰藉剂组没有出现此类不良事务。他达拉非给药前，一名受试者在多沙唑嗪导入期间，出现严重事务（头晕）。

在第三项多沙唑嗪钻研中，健全受试者（N=45接受医治；37实现）以双周期交叉设计，接受了28天逐日一次服用他达拉非5mg或慰藉剂。7日后，多沙唑嗪的肇始剂量为1mg，在每个周期的最后21天内，逐步增长到4mg/天（7天1mg；7天2mg；7天4mg多沙唑嗪）。了局见表7。

表7：多沙唑嗪钻研3：收缩压的均匀最大降幅（95% CI）

扣除慰藉剂的收缩压均匀最大降幅		他达拉非5 mg
第1天4mg多沙唑嗪	仰卧位	2.4 (-0.4，5.2)
第1天4mg多沙唑嗪	站立位	-0.5 (-4.0，3.1)
第7天4mg多沙唑嗪	仰卧位	2.8 (-0.1，5.7)
第7天4mg多沙唑嗪	站立位	1.1 (-2.9，5.0)

在每次多沙唑嗪给药的第一天在给药前30和15分钟，及给药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24幼时，以及在4mg多沙唑嗪给药的第7天，手工测定血压。

在多沙唑嗪1mg第一次给药后，他达拉非5mg组没有异常者，慰藉剂有1名站立位收缩压相对于基线的降低>30 mmHg的异常者。

在多沙唑嗪2mg第一次给药后，由于站立位收缩压相对于基线的降低>30mmHg，他达拉非5mg组有2名异常者，慰藉剂没有异常者。

在多沙唑嗪4mg第一次给药后，他达拉非5mg组没有异常者，慰藉剂有2名站立位收缩压相对于基线的降低>30 mmHg的异常者。多沙唑嗪4mg第一次给药后，他达拉非5mg组有1名异常者，慰藉剂组有3名异常者因站立位收缩压<85mmHg。多沙唑嗪4mg给药后第七天，他达拉非5mg组没有异常者,慰藉剂组有1名患者站立位收缩压相对于基线降低>30mmHg,1名患者站立位收缩压<85mmHg。所有可能与血压作用有关的不良事务，都为轻度或中度。在这项钻研中，共发生两次昏厥，一名受试者在他达拉非5mg单独给药后，另一名是在他达拉非5mg和多沙唑嗪4mg同时给药后。

坦索罗辛——在第一项坦索罗辛钻研中，在3个周期当选取交叉设计，赐与逐日一次服用坦索罗辛（一种选择性肾上腺素α1A受体阻断剂）0.4mg的健全受试者单次口服剂量10，20mg的他达拉非或慰藉剂（N=18名受试者）。坦索罗辛给药至少7天后，在坦索罗辛给药后2幼时，赐与他达拉非或慰藉剂。

表8：坦索罗辛钻研1：收缩压的均匀最大降幅（95% CI）

扣除慰藉剂的收缩压均匀最大降幅（mmHg）	他达拉非10mg	他达拉非20mg
仰卧位	3.2 (?2.3，8.6)	3.2 (?2.3，8.7)
站立位	1.7 (?4.7，8.1)	2.3 (?4.1，8.7)

在他达拉非或慰藉剂给药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24幼时，手工测定血压。他达拉非10mg、20 mg组和慰藉剂组别离有2名，2名和1名异常者（在一个或多个功夫点，站立位收缩压相对于基线降低>30mmHg的受试者）。没有受试者的站立收缩压<85mmHg。没有发生可能与血压作用有关的严重不良事务。没有发生昏厥。

在第二项坦索罗辛钻研中，逐日一次赐与健全受试者（N=39接受医治；35实现）以双周期交叉设计，他达拉非5mg或慰藉剂，共14天。在每个周期的最后7天，增长了坦索罗辛0.4mg，每天一次。

表9：坦索罗辛钻研2：收缩压的均匀最大降幅（95% CI）

扣除慰藉剂的收缩压均匀最大降幅		他达拉非5mg
坦索罗辛第1天	仰卧位	-0.1 (-2.2，1.9)
坦索罗辛第1天	站立位	0.9 (-1.4，3.2)
坦索罗辛第7天	仰卧位	1.2 (-1.2，3.6)
坦索罗辛第7天	站立位	1.2 (-1.0，3.5)

在坦索罗辛给药第1天，第6天和第7天前30和15分钟，以及给药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24幼时，手工测定血压。没有异常者（在一个或多个功夫点，站立位收缩压相对于基线降低>30mmHg的受试者）。一名慰藉剂结合坦索罗辛的受试者（第7天），以及一名他达拉非结合坦索罗辛的受试者（第6天），站立位血压<85mmHg。没有发生可能与血压作用有关的严重不良事务。没有发生昏厥。

阿夫唑嗪——在逐日一次服用盐酸阿夫唑嗪（一种肾上腺素α1A受体阻断剂）10mg缓释片的健全受试者中，以2周期交叉设计，赐与他达拉非20mg或慰藉剂单次口服给药（N=17名实现的受试者）。阿夫唑嗪给药至少7天后，在阿夫唑嗪给药后4幼时，赐与他达拉非或慰藉剂。

表10：阿夫唑嗪钻研：收缩压的均匀最大降幅（95% CI）

扣除慰藉剂的收缩压均匀最大降幅（mmHg）	他达拉非20mg
仰卧位	2.2 (-0.9，-5.2)
站立位	4.4 (-0.2，8.9)

在他达拉非或慰藉剂给药后1、2、3、4、6、8、10、20和24幼时，手工测定血压。他达拉非20mg组有1名异常者（站立位收缩压幼于85mmHg）。没有受试者在一个或多个功夫点站立位收缩压较基线的降低超过30mmHg。没有发生可能与血压作用有关的严重不良事务。没有发生昏厥。

抗高血压药——PDE5抑造剂，蕴含他达拉非，是轻度的系统血管扩张剂。为评估他达拉非对特定的抗高血压药物（胺碘酮，血管严重素II受体阻断剂，苄氟噻嗪，依那普利和美托洛尔）的降血压作用的影响，进行了临床药理学钻研。他达拉非与这些药物合用后，相对于慰藉剂，血压略有降低（见【当苦衷项】）。

与抗高血压药物归并给药时对血压的影响：

胺碘酮——一项钻研评估了胺碘酮（5mg，逐日一次）与他达拉非10mg的相互作用。他达拉非对胺碘酮的血液浓度无影响，胺碘酮对他达拉非的血液浓度也无影响。在服用胺碘酮的受试者中，由于他达拉非导致的仰卧位收缩/舒张压相对于慰藉剂的均匀降幅为3/2mmHg。一项类似的钻研使用他达拉非20mg，在服用胺碘酮的受试者中，他达拉非和慰藉剂没有临床的显著差距。

血管严重素II受体阻滞剂（使用或不使用其他抗高血压药物）——这项钻研评估了血管严重素II受体阻滞剂与他达拉非20mg的相互作用。钻研中的受试者服用已上市的血管严重素II受体阻滞剂，单用，或作为复方产品中的成分之一，或多药抗高血压规划的一部门。给药后，动态血压测定发现，他达拉非和慰藉剂的收缩压/舒张压差距为8/4mmHg。

苄氟噻嗪——一项钻研评估了苄氟噻嗪（2.5mg，逐日一次）与他达拉非10mg的相互作用。给药后，在服用苄氟噻嗪的受试者中，与慰藉剂组相比，他达拉非10mg组引起仰卧位收缩压/舒张压均匀降低为6/4mmHg。

依那普利——一项钻研评估了依那普利（10~20mg，逐日一次）与他达拉非10mg的相互作用。给药后，在服用依那普利的受试者中，与慰藉剂组相比，他达拉非10mg组引起仰卧位收缩压/舒张压均匀降低为4/1mmHg。

美托洛尔——一项钻研评估了缓释美托洛尔（25~200mg，逐日一次）与他达拉非10mg的相互作用。给药后，在服用美托洛尔的受试者中，与慰藉剂组相比，他达拉非10mg组引起仰卧位收缩压/舒张压均匀降低为5/3mmHg。

酒精——酒精和PDE5抑造剂他达拉非都是轻度的血管扩张剂。轻度血管扩张剂合用时，其各自的降血压作用都可能会升高。大量饮酒（如5个单元或更多）归并他达拉非片可能会增长直立性体征和症状的可能性，蕴含心率加快，直立性血压降低，头晕及头痛。他达拉非不影响酒精的血浆浓度，酒精也不影响他达拉非的血浆浓度（见【当苦衷项】）。

与酒精同时给药时对血压的影响：

酒精和PDE5抑造剂，蕴含他达拉非，都是轻度的系统血管扩张剂。在3项临床药理学钻研中评价了他达拉非与酒精的相互作用。其中2项钻研中，赐与的酒精剂量为0.7g/kg，相当于体重为80kg的男性饮用6盎司80度（美造酒度）的伏特加（相当于180毫升40度的白酒），其中一项钻研中他达拉非的剂量为10mg，而另一项钻研为20mg。在这两项钻研中，所有患者都在起头后10分钟内，饮尽全数剂量的酒精。其中一项钻研证实了血液酒精浓度为0.08%。在这两项钻研中，他达拉非归并酒精与酒精单用相比，有更多的患者发生了临床上显著的血压降低。某些受试者发生了直立性头晕，在某些患者中观察到直立性低血压。当他达拉非20mg与较低剂量的酒精合用时（0.6 g/kg，相当于体重为80kg的男性饮用4盎司80度（美造酒度）的伏特加（相当于120毫升40度的白酒），在10分钟内饮�。�，并未观察到直立性低血压，头晕的发生率与酒精单用类似，酒精的降压作用没有被加强。

他达拉非并不会影响酒精的血浆浓度，酒精也不会影响他达拉非的血浆浓度。

其他药物对他达拉非片的作用（见【用法用量】和【当苦衷项】）。

抗酸剂——抗酸剂（氢氧化镁/氢氧化铝）与他达拉非同时给药时会降低他达拉非的表观吸收速度，但对他达拉非的AUC没有影响。

H₂拮抗剂（如尼扎替丁）——与尼扎替丁归并给药后，胃pH值显著升高，对药代动力学没有显著影响。

细胞色素P450抑造剂——他达拉非片是CYP3A4的底物，重要由CYP3A4代谢。钻研批注抑造CYP3A4的药物会增长他达拉非的露出水平。

CYP3A4（如酮康唑）——相对于他达拉非20mg单独给药，CYP3A4的强效选择性抑造剂酮康唑（400mg/天）能使他达拉非20mg单次给药的AUC增长312%，C_max(Maximum observed plasma concentration)增长22%。相对于他达拉非10mg单独给药，酮康唑（200mg/天）能使他达拉非10mg单次给药的AUC增长107%，C_max增长15%（见【用法用量】）。

只管未对特定的相互作用进行钻研，其他CYP3A4抑造剂，如红霉素，伊曲康唑和葡萄柚果汁，也可能会增长他达拉非的露出水平。

HIV蛋白酶抑造剂——利托那韦（500mg或600mg，每天两次达稳态），是CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6的抑造剂，相对于20mg他达拉非单次给药，能使他达拉非20mg单次给药的AUC增长32%，C_max降低30%。利托那韦（200mg每天两次），相对于他达拉非20mg单用，能使他达拉非20mg单次给药的AUC增长124%，C_max无变动。只管尚未对特定的相互作用进行钻研，其他HIV蛋白酶抑造剂也很可能会增长他达拉非的露出水平（见【用法用量】）。

细胞色素P450诱导剂——钻研批注，可能诱导CYP3A4的药物，能够降低他达拉非的露出水平。

CYP3A4（如利福平）——利福平（600mg/天），是CYP3A4诱导剂，与他达拉非10mg单独给药相比，能使他达拉非的AUC降低88%，C_max降低46%。只管未对特定的相互作用进行钻研，其他CYP3A4诱导剂，如卡马西平，苯妥英和苯巴比妥，也可能会降低他达拉非的露出水平。无需调整剂量。他达拉非与利福平或其他CYP3A4诱导剂同时给药导致的露出水平降低，会降低逐日一次服用他达拉非片的疗效，而疗效降低的幅度是未知的。

他达拉非片对其他药物的作用

阿司匹林—他达拉非不会加强阿司匹林引起的出血功夫耽搁。

细胞色素P450底物—对经细胞色素P450（CYP）同功酶代谢的药物，预期他达拉非片不会对其断根率拥有临床显著性的抑造或诱导。钻研批注，他达拉非不会抑造或诱导P450同功酶CYP1A2，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP2E1。

CYP1A2（如茶碱）—他达拉非对茶碱的药代动力学没有显著影响。他达拉非与茶碱归并给药时，会轻微增长茶碱引起的心率加快（3次/分钟）。

CYP2C9（如华法令）—他达拉非对S-华法令或R-华法令的AUC无显著影响，对华法令引起的凝血酶原功夫的扭转也无影响。

CYP3A4（如咪达唑仑或洛伐他�。�—他达拉非对咪达唑仑或洛伐他汀的AUC无显著影响。

P-糖蛋白（如地高辛）—他达拉非（40mg逐日一次）结合给药10天，在健全受试者中对地高辛（0.25mg/天）的稳态药代动力学无显著影响。

【药物过量】

在健全受试者单次剂量达500mg，患者逐日屡次服药总剂量达100mg，其不良事务与较低剂量时类似。若发生药物过量，应选取尺度的支持医治。血液透析对他达拉非的解除援手不大。

【药理毒理】

药理作用

性刺激过程中，阴茎因阴茎动脉和阴茎海绵体滑润肌松弛引起阴茎血流增长而勃起。这一反映是通过神经末梢和内皮细胞开释的一氧化氮（NO）介导的，NO刺激滑润肌细胞合成环磷鸟苷（cGMP, Cyclic Guanosine Monophosphate），cGMP导致滑润肌松弛，增长阴茎海绵体血流。抑造磷酸二酯酶5（PDE5），通过增长cGMP加强勃起职能。

PDE5存在于阴茎海绵体滑润肌、血管和内脏滑润肌、骨骼肌、血幼板、肾脏、肺、幼脑和胰腺中。体表钻研显示他达拉非是PDE5的选择性抑造剂。由于必要性刺激引发部门开释NO，因而如无性刺激，他达拉非对PDE5的抑造无意思。

PDE5抑造可影响阴茎海绵体和肺动脉内的cGMP浓度，在前列腺和膀胱的滑润肌及血管中也观察到一样的情况，减轻BPH症状的作用机造目前尚未明确。

体表钻研显示，他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。这些钻研显示他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝、白细胞、骨骼肌和其他脏器中PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用强10000倍以上；比对心脏、血管中PDE3的作用强10000倍以上；比对视网膜中参加光传导的PDE6的作用强约700倍；比对PDE8、PDE9和PDE10作用强9000倍以上；比对PDE11A1的作用强14倍，比PDE11A4的作用强40倍。PDE11存在于人前列腺、睾丸、骨骼肌和其他组织中。在体表，他达拉非可能抑造重组PDE11A1，在医治浓度下，对PDE11A4的活性抑造水平较低。抑造PDE11对于人类的生理作用和临床影响尚不明确。

毒理钻研

通常毒性：

幼鼠、大鼠和犬赐与他达拉非可见血管炎。当游离他达拉非露出量达人体最大推荐剂量（MRHD ）20 mg时露出量（AUC）的2~33倍时，幼鼠和大鼠脾脏、胸腺和肠系膜淋趋附可见淋巴坏死和出血。当达到1~54倍时，犬中弥散性动脉炎发生率升高；12个月犬毒性试验中，当达到14~18倍时未见弥散性动脉炎，2只犬出现了白细胞（嗜中性粒细胞）显著削减和血幼板降低及炎症症状，停药后2周后复原。

遗传毒性：

他达拉非Ames试验、幼鼠淋巴细胞正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验了局均为阴性。

生殖毒性：

雄性或雌性大鼠经口赐与他达拉非400mg/kg/天（以游离他达拉非露出量推算相当于MRHD的14或26倍），未见对生育力、生殖行为或生殖器官状态的影响。犬赐与他达拉非陆续3~12个月，20%~100%的动物出现了与给药有关的不成逆的曲细精管上皮细胞变性和萎缩，≥10mg/kg/天剂量组40%~75%的动物出现精子天生数量降低。游离他达拉非在未观察到毒性反映剂量（NOAEL）时的系统露出量与MRHD剂量下的类似。大鼠或幼鼠陆续2年赐与他达拉非400mg/kg/天，未见与给药有关的睾丸变动。

怀胎大鼠或幼鼠在器官形成期赐与他达拉非，露出量（AUC）达MRHD的11倍时，未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。

一项大鼠围产期发育毒性试验中，当母体赐与高于10倍MRHD露出量（AUC）的他达拉非，幼仔诞生后生计率降低；在露出水平高于16倍MRHD露出水平时，出现母体毒性，但存活幼仔成长和发育未受影响。

在一项大鼠围产期发育毒性试验中，他达拉非60、200和1000mg/kg剂量下可见幼仔诞生后存活率降低。母体未见毒性剂量（NOEL）为200mg/kg/天（约为MRHD露出量AUC的16倍），发育毒性的NOEL为30mg/kg/天（约为MRHD露出量AUC的10倍）。他达拉非和/或其代谢产品可能透过胎盘。

致癌性：

大鼠或幼鼠2年致癌性试验中，他达拉非给药剂量高达400mg/kg/天，未见致癌性。以游离他达拉非的AUC推算，幼鼠露出量约为人男性服用MRHD 20mg时露出量的10倍，雄性和雌性大鼠约别离为14和26倍。

【药代动力学】

国表试验数据

健全受试者中，在2.5 ~ 20mg剂量领域内，他达拉非AUC随剂量成比例地增高。逐日用药一次，在5天内达到稳态血药浓度，露出水平约莫是单次用药后的1.6倍。在一项单独的健全男性受试者钻研中，测定了他达拉非20mg单次给药，以及5mg单次和逐日一次屡次给药后的均匀他达拉非浓度（见图4）。

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图4：他达拉非20mg单次给药以及5mg单次和逐日一次屡次给药后，血浆他达拉非浓度（均匀值±SD）

吸收——单次口服给药后，他达拉非在30分钟~6幼时（中位功夫2幼时）达到均匀最大观测血浆浓度(C_max)�？诜锢瞧蟮木陨锢枚壬形疵魅�。

他达拉非的吸收率和水平不受食品的影响，所以他达拉非片能够与或不与食品同服。

散布——口服给药后的均匀表观散布容积约为63升，注明他达拉非散布进入组织。在医治浓度，血浆内94%的他达拉非与蛋白结合。

在健全受试者中，仅有不到0.0005%服药剂量的药物呈此刻精液内。

代谢——他达拉非重要由CYP3A4代谢为儿茶酚代谢产品。儿茶酚经过宽泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，别离形成甲基儿茶酚和甲基儿茶酚葡萄糖醛酸结合物。重要的循环代谢产品为甲基儿茶酚葡萄糖醛酸。甲基儿茶酚浓度低于葡萄糖醛酸浓度的10%。体表数据批注，观察到的代谢产品浓度不会产生药理学活性。

解除——在健全受试者口服他达拉非均匀断根率为2.5L/幼时，均匀半衰期为17.5幼时。他达拉非重要以无活性的代谢产品大局渗出，重要从粪便(约61%的剂量)，少部门从尿中排出(约36%的剂量)。

老年人——健柯废年受试者(65岁或以上)口服他达拉非断根率较低，使得AUC比19~45岁的健全受试者高25%，对C_max没有影响。无需凭据春秋单独调整剂量。但应试虑到某些春秋较大的个别对药物的活络度较高（见【用法用量】）。

儿童——未对18岁以下个别进行他达拉非的评价（见【用法用量】）。

糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者赐与他达拉非10mg后，AUC比健全受试者降低约19%，C_max降低约5%。无需调整剂量。

肝侵害

在临床药理学钻研中，他达拉非给药剂量为10mg，在轻度和中度肝侵害受试者(Child-Pugh A级或B级)的AUC与健全受试者类似。对肝侵害的患者逐日服用超过10mg他达拉非的情况，目前尚无资料。关于重度肝侵害（Child-Pugh 分级C）患者的数据有限。（见【用法用量】和【当苦衷项】）。

肾侵害

在单剂量他达拉非（5~10mg）临床药理学钻研中，他达拉非的AUC在轻度（肌酐断根率51~80ml/min）或中度（肌酐断根率31~50ml/min）肾侵害患者中增长了一倍。在进行血液透析的终末期肾病受试者中，10或20mg他达拉非单次给药后，C_max增长了2倍，AUC增长了2.7~4.1倍。肾职能受损的受试者，总甲基儿茶酚（游离+葡萄糖醛酸化的）的露出水平是肾职能正常者的2~4倍。透析（在给药后24~30幼时进行）对他达拉非或代谢解除没有影响。在一项剂量为10mg的临床钻研（N=28）中，中度肾侵害的男性患者发生背痛作为限度性不良事务。剂量为5mg时，背痛的发生率和严重水平，与通常人群没有显著差距。在进行透析的患者中，服用10~20mg他达拉非没有汇报背痛的病例（见【用法用量】和【当苦衷项】）。

对血压的影响

与慰藉剂相比，健全男性受试者服用他达拉非20mg后，仰卧位收缩压和舒张压（均匀最大降幅别离为1.6/0.8mmHg）和在站立位收缩压和舒张压（均匀最大降幅别离为0.2/4.6mmHg）均无显著差距。此表，心率也无显著变动。

对活动应激测试的影响

一项单独的临床药理学试验钻研了他达拉非对心脏职能、血流动力学和活动耐量的影响。这项盲态的交叉试验共有23名患有不变冠心病以及证实活动诱导心脏缺血的患者。重要终点为心脏缺血的发生功夫。总活动功夫的均匀差距为3秒（他达拉非10mg减去慰藉剂），没有临床意思。进一步的统计学分析证明，对于缺血发生功夫，他达拉非不劣于慰藉剂。必要把稳的是，在这项钻研中，他达拉非组受试者在活动后舌下含服硝酸甘油，观察到临床显著性的血压降低，切合他达拉非能加强硝酸盐类药物降压作用的性质。

对视力的影响

选取Farnsworth?Munsell 100?hue色彩试验，证实了单次口服剂量的磷酸二酯酶抑造剂，可使辨色能力产生一过性的剂量有关性危险（蓝/绿），在靠近血浆峰浓度时达到最大效应。这一了局与抑造和视网膜的光传导有关的PDE6的作用是一致的。在一项评估他达拉非40mg单次给药对视力影响的钻研中（N=59），没有观察到对视力、眼压或瞳孔测定的影响。在所有他达拉非片的临床钻研中，色觉变动的汇报罕见（<0.1%的患者）。

对精子特点的影响

在男性中进行了3项试验，每天服用他达拉非10mg（陆续6个月）和20mg（陆续6个月和陆续9个月）钻研他达拉非对精子特点的影响。在这3项钻研中，均未观察到对精子状态或精子活力的不良影响。在10mg他达拉非的6个月钻研，以及20mg他达拉非的9个月钻研中，了局批注均匀精子浓度相对于慰藉剂有所降低，但这些差距并无临床意思。而在20mg他达拉非给药6个月的钻研中，并未观察到这一效应。此表，与慰藉剂组相比，10或20mg他达拉非对生殖激素、睾酮、促黄体激素或促卵泡激素均无不良效应。

对心脏电生理的影响

在90名春秋为18~53岁的健全男性受试者中，发展了一项随机、双盲、慰藉剂和阳性药（伊布利特静脉给药）对照的交叉钻研，评价100mg他达拉非单次给药达血浆峰浓度时对QT间期的影响。他达拉非相对于慰藉剂的均匀QT_c (Fridericia QT校对)变动为3.5毫秒（双侧90% CI=1.9，5.1）。他达拉非相对于慰藉剂的均匀QT_c (个别QT校对)变动为2.8毫秒（双侧90% CI=1.2，4.4）。选择100 mg剂量的他达拉非（推荐最高剂量的5倍），是由于该剂量产生的露出水平涵盖了他达拉非与CYP3A4强抑造剂归并用药或在肾危险患者中观察到的露出水平。在这项钻研中，与慰藉剂组相比，100 mg他达拉非使心率均匀增长3.1次/分钟。

进口药品在中国试验数据

在24名中国健全男性受试者中发展了一项双盲、平行组、慰藉剂对照、单剂量他达拉非10mg和20mg，三交叉的药代动力学试验，钻研了中国健全男性单次服用10mg或20mg他达拉非的药代动力学特点（了局拜见图5，表11）。

表11：单剂量口服10mg与20mg他达拉非后药代动力学参数的几何均匀值（CV%）

药代动力学参数	10mg他达拉非片	20mg他达拉非片
C_max(ng/mL)	172 (23.5)	274 (23.5)
t_max^a (h)	3.00 (1.00~4.00)	4.00 (0.50~4.00)
t_1/2^b (h)	17.9 (11.7~33.3)	18.7 (10.8~33.7)
AUC_(0-tlast) (ng·h/mL)	3750 (28.7)	7180 (30.9)
AUC_(0-∞) (ng·h/mL)	3820 (29.2)	7370 (31.8)
CL/F (L/h)	2.61 (29.2)	2.71 (31.8)
V_Z/F (L)	67.6 (22.4)	73.2 (20.0)

^a均匀值（领域）

^b几何均匀值（领域）

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图5：单剂量口服10mg和20mg他达拉非后，血清他达拉非浓度-功夫曲线（均匀值± SD）

【贮藏】常温保留。

【包装】药用铝箔和聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片包装，1片/盒;2片/盒;3片/盒;4片/盒;5片/盒;6片/盒;7片/盒;8片/盒;9片/盒;10片/盒;12片/盒;14片/盒;15片/盒;16片/盒;18片/盒;20片/盒;21片/盒;24片/盒;25片/盒;27片/盒;28片/盒;30片/盒;32片/盒;35片/盒;36片/盒;40片/盒;42片/盒;45片/盒;48片/盒;49片/盒;50片/盒;54片/盒;56片/盒;60片/盒;63片/盒;64片/盒;66片/盒;70片/盒;72片/盒;75片/盒;78片/盒;80片/盒;81片/盒;84片/盒;90片/盒;100片/盒。

口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装，10片/瓶;15片/瓶;20片/瓶;30片/瓶。

【有效期】36个月

【执行尺度】YBH00852022

【核准文号】国药准字H20223066

【上市许可持有人】

名称：海南红祥旗荣医药科技有限公司

注册地址：海南省�？谑泄雀咝录际醪悼⑶萍即舐�7号清华创客海南孵化基地A5-20室

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